二价和四价疫苗都有很好的短期和长期安全性， 绝大部分不良反应轻微， 可迅速缓解， 包括注射部位疼痛（约90%）， 头痛和乏力（约50%）。HPV疫苗严重不良反应的发生率和安慰剂注射的情况类似。九价疫苗也有很高的效力和安全性，不良反应包括轻中度疼痛，接种部位红肿、瘙痒，头痛，发热，恶心，眩晕和乏力。HPV疫苗接种并不影响青少年性行为的模式和妊娠情况，担心HPV疫苗导致“性开放”没有必要。从2012—2015年有3项大规模调查问卷研究评估了疫苗接种后的性活力问题， 均未发现HPV疫苗接种后和性生活相关的临床风险增加，也不会增加性传播疾病发生率。