继发性红细胞增多症是由于长期慢性缺氧导致促红细胞生成素（EPO）升高，刺激骨髓红系过度增生所致。容易出现慢性缺氧的疾病，常见于右至左分流的先天性心脏病（如法洛四联症）、慢性阻塞性肺病、氧亲和力过高或携氧能力减低的异常血红蛋白病。此外，肾积水、肾囊肿、肾肿瘤因压迫肾组织使得局部血流减少而刺激红细胞素生成过多，也会造成继发性红细胞增多。此外，部分长期在高原生活、工作或者严重吸烟患者，也会存在慢性缺氧，导致红细胞增高。而真性红细胞增多症患者的红细胞增生是不依赖于红细胞素，血清红细胞素水平正常或减低；体外红细胞集落培养不需要加用红细胞素。