（1）胃癌预后有关的因子

目前研究发现多种因子和基因（如生长因子及其受体、基质金属蛋白酶、细胞周期调节蛋白、细胞黏附分子等）可通过参与胃癌细胞的增殖、浸润和转移影响胃癌患者预后。这些因子不仅诱导肿瘤细胞生长而且诱导细胞外基质酶的降解、肿瘤浸润和增殖及血管发生。转化生长因子 (TGF)-α 和表皮生长因子(EGF)及其受体同时表达与胃癌浸润深度、进展及预后不良有关。Yasui 等发现 c-met 基因、肝细胞生长因子受体基因异常与胃癌预后密切相关。在肿瘤生长和转移过程中，依赖宿主和肿瘤细胞的新生血管形成发挥着重要作用。新生血管形成不但促进原发性肿瘤生长，而且为肿瘤血源性转移提供了途径。胃癌细胞能产生不同的血管因子，包括血管内皮生长因子(VEGF)，白细胞介素-8，成纤维母细胞生长因子 (bFGF) 和血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF) 等，与血管形成和淋巴结转移及预后不良有着内在关系。肿瘤患者中白细胞介素 -8 和 VEGF 高表达的病人比低表达的病人预后差。

（2）细胞周期调节点

细胞周期调节点是调节细胞转化、DNA 复制、染色体分离的调节途径。基因不稳定、细胞无限制增殖和细胞周期异常调节与胃癌的发生有关。研究人员发现，细胞周期调节蛋白 E 基因在胃癌中表达比正常人升高 15％～20％，其过表达与胃癌侵袭相关。肿瘤抑制基因 p53 可通过 p21 部分参与细胞周期的调节，有研究显示异常表达的 p53 可显著影响胃癌患者的累积生存率。Hand 等通过22个微卫星标记研究发现，在胃癌发生的早期及进展期，6 号染色体上标记处的杂合缺失（LOH）频率较高，表明 LOH 基因型可能是一个独立的预后因子，有高频率 LOH 者预后较差。研究人员研究表明，乙酰半乳糖胺转移酶 3(GaINae-T3) 与胃癌的早期浸润、转移、分化和预后有关，有可能成为新的早期胃癌标志物。端粒酶活性增加与端粒酶逆转录酶（hTERT）在胃癌中较早表达有关，与肿瘤分期无关。研究人员认为，端粒末端连接蛋白（POTl）不仅帽状保护端粒，而且募集端粒酶在染色体末端，POTl 表达水平与进展期胃癌密切相关，而且在胃癌的早期即出现 POTl 表达下调。Yasui 等则认为 POTl 可作为高度恶性或晚期肿瘤的标志。

（3）细胞黏附分子

作为肿瘤抑制基因的细胞黏附分子，如上皮细胞钙黏蛋白，在调节上皮组织的形成和抑制肿瘤细胞浸润方面起着重要作用。多因素分析表明，上皮细胞钙黏蛋白的表达是一个独立的预后因素。已经明确胃癌患者血清中上皮细胞钙黏蛋白可溶片段增加，高度提示广泛转移，因此可作为判断胃癌病人预后的有效标志物。Oka 等对 103 例胃腺癌标本用人 E-cad 单抗经免疫组化技术研究其 E-cad 的表达，发现 E-cad 在正常胃上皮无例外地表达显著，在肿瘤中 E-cad 表达下降，且伴腹膜播散或淋巴结转移组显著高于无播散转移组，而且在组织分化的发生中 E-cad 也起到关键作用。CD44 也是重要的细胞黏附分子。CD44 为一种在淋巴细胞成熟和归巢过程中起重要作用的细胞表面黏附分子，能特异性地结合基质成分透明质酸的细胞表面跨膜糖蛋白，主要介导细胞与基质间的异质黏附作用，也能与细胞内骨架蛋白结合，调节细胞移动和增殖，影响肿瘤侵袭和转移。CD44 变异体外显子6（CD44v6）低表达病人比高表达病人有明显生存优势，而且可溶性 CD44v6 血清水平是低分化腺癌的预后指标。研究人员应用 RT-PCR 技术检测了 73 例胃癌癌灶 CD44v6 的表达，发现在淋巴结转移和肝转移的病例中，CD44v6 mRNA 表达明显增高，提示 CD44v6 可作为胃癌发生发展过程中的一项检测指标。

（4）基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（MMP）与其抑制剂活性之间的平衡决定肿瘤的浸润和转移。MMP-1 阳性表达的胃癌病人比阴性表达的病人预后差。膜型 1（MT-1）MMP 是 MMP2 的激活剂。尽管 MTl-MMP 表达不是一个独立的预后因素，但也是影响肿瘤浸润和转移的独立因素。MTl-MMP 表达的胃癌病人，高 T ／ N 比率的比低 T ／ N 比率的病人预后明显要差。MMP 组织抑制剂（TIMPs）通过TIMPs内在作用抑制肿瘤浸润，多因素分析显示 TIMP-1 的 T/N 比率是影响肿瘤浸润的一个独立的因素，并且被确定为影响胃癌病人预后的重要因子。

（5）表观遗传因素

与胃癌预后有关的影响基因表达修饰的表观遗传因素中最重要的为组蛋白乙酰化、DNA 甲基化和 microRNA。组蛋白乙酰化作用可导致染色质失活涉及几种肿瘤抑制基因的转录阻抑，包括 p21WAFl ／ CIPl。研究人员发现，在 p21WAFl ／ Cipl 启动子区，有 50％胃癌组织观察到组蛋白 H3 染色质免疫沉淀作用。在胃癌标本中，用抗乙酰化组蛋白抗体分析组蛋白总的乙酰化状态，发现胃癌组织中比正常胃黏膜组蛋白 H4 乙酰化表达水平减少了 70％，提示胃癌中总的乙酰化水平降低。Yasui 研究发现，减少组蛋白 H4 乙酰化表达与胃癌进展、浸润深度及淋巴结转移明显相关。

抑癌基因的高甲基化及原癌基因的低甲基化均是肿瘤预后不良的标志。目前，关于原癌基因的甲基化状态与胃癌预后关系的研究还较少而对抑癌基因的研究相对较多。Yu 等发现在 I ～Ⅲ期的胃癌患者中，抑癌基因 PCDHl0 的高甲基化状态与较差的生存时间显著相关。并非所有抑癌基因的甲基化状态均能反映预后。Ikoma 等在胃癌患者的术前血清中检测了 3 种抑癌基因的甲基化状态，结合患者的生存曲线进行分析。结果提示，只有E-cadherin 基因低甲基化组具有显著的生存优势 (P<0.05)，而 p16 基因及 RARB 基因的甲基化水平与预后则无显著相关性 (P>0.05)。但 Al-Moundhri 等发现胃癌外周血中 p16 基因高甲基化者具有较长的生存时间。因此，DNA 甲基化与胃癌预后的关系，还需要进 一步研究。

microRNA（miRNA）是近年来发现的一类非编码单链小分子 RNA，它的发现揭示了一种新的基因表达调控方式。其功能具有多样性，通过参与对靶基因的调控而影响细胞的生理及病理过程。近年发现许多 miRNA 与多种肿瘤的发生、发展及预后关系密切。2009 年，发表于《柳叶刀肿瘤学》（Lancet Oncology）的一项研究表明 miRNA 与胃癌进展和预后独立相关。研究发现，与癌旁正常组织黏膜相比，胃癌组织中 22 个 miRNA 表达上调，13 个 miRNA 表达下调；在与发展相关的特征表达谱中，miR-125b、miR-199a 和 miR-100 是最重要的相关的 miRNA。Let-7g（HR=2.6，95％ CI=1.3～4.9）和miR-433（HR=2.1，95％ CI=1.1 ～ 3.9）的低表达、以及 miR-214（HR=2.4，95％ CI=1.2～4.5）的高表达是影响胃癌预后的独立危险因素。Brenner 等研究发现 miR-451,miR-199a-3p 和 miR-195 高表达的胃癌病人预后明显较差。

（6）HER-2/neu

HER-2/neu 是 EGFR 家族的成员之一，该家族属于 I 型受体酪氨酸激酶，是一种膜结合蛋白。通常情况下，HER2/neu 只在胎儿期表达，到成年后，只在极少数组织内有低表达。而在许多恶性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、结肠癌的细胞中都检测到了 HER2/neu 基因扩增或蛋白过表达。有证据表明 HER2/neu 在胃癌组织中的过表达与预后不良及高侵袭性相关。Song 等通过对 HER2/neu 表达与晚期胃癌患者预后及生存期的研究发现存在 HER2/neu 蛋白过表达的晚期胃癌患者往往预后不佳，无 HER2/neu 蛋白过表达患者中位生存期 12.6 个月，而有 HER2/neu 蛋白过表达患者中位生存期仅 5.5 个月，这说明 HER2/neu 的表达情况对判断晚期胃癌预后有一定的临床意义。Ougolkov 等发现，胃癌肝转移的患者 HER2/neu 高表达比无肝转移者更常见，提示 HER2/neu 高表达的胃癌患者更容易发生肝转移。Park 等的研究则显示 HER-2/neu 高表达和 TNM 分期是影响胃癌预后的独立危险因素。