什么是癌症的进化?

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如前所述,基于进化生物学,癌的发展与演化可以看做是一个寄生于宿主体内的原始多细胞动物。基于对癌症病灶的动态观察,发现癌细胞群落在发展的过程中会通过基因变化(突变、重组等…)获得新的表型,形成不同耐药特征的亚克隆,这些亚克隆具有不同的生物学表型。

癌细胞群落是一个开放、复杂的动态系统,包含各种癌细胞的亚克隆、间质细胞如免疫细胞、纤维母细胞以及血管和细胞间质等,构成了一个相对于宿主多细胞群落相对独立的子系统。其内部可发生大量复杂的相互作用,使得肿瘤呈现出随时间及宿主状态不断演化的特点。

肿瘤细胞往往通过改变或者上调原有信号通路,或过表达药物转运蛋白等获得耐药特性。而这些表型的改变和维持,往往需要耗费大量能量,使得耐药细胞在肿瘤细胞间竞争中处于劣势地位。耐药细胞在治疗开始之前就已存在于肿瘤系统中,但往往数量极少。随着治疗的开展,对治疗敏感的细胞被大量杀灭,产生一种著名的进化现象——竞争释放。

在这种人为的选择压力下,治疗敏感细胞被选择所淘汰,耐药细胞成为肿瘤中的优势群体。耐药细胞逐渐占据优势地位,使得其在肿瘤系统中的比例大幅提升。另外,随着治疗的移除,耐药细胞失去了竞争优势,数量再次减少。也有一种有意思的现象,随治疗时间的延长在前列腺癌中出现雄激素受体拮抗剂因受体改变致拮抗剂产生激活剂效应,进而出现所谓的“撤退反应”。即,撤除耐药的治疗药物后,有约20%的患者出现肿瘤再次缩小,但维持时间甚短。

基于进化论的视角审视以最大程度减轻肿瘤负荷为目标的传统治疗模式,我们就会讶异于既往的简单直线思维。以进化论为依据,以非线性思维重新思考肿瘤治疗策略,我们可以获得一种更加多样化和个体化的治疗理念。这种理念在前列腺癌的内分泌治疗中已经有所体现。

基于癌细胞群落内部(包括原发灶与所有转移灶)生态系统的博弈,为延长肿瘤控制时间,按照预期目的对癌细胞群落生态系统适时施加选择压力,达到与肿瘤共生的目的,在某些患者中,或者是一种更加智慧的治疗策略。