带瘤生存的理论基础是什么?
关注问题癌症的生物学行为具有很大的异质性,一些现有技术条件下难以根治的癌症做到无瘤生存有较大风险或者不可能做到,这时候以均衡生活质量和生存时间、治疗毒性与生存获益的中庸之路就成为一种理性的选择。
带瘤生存的模式与传统的快速进展或无瘤生存有别,在当前系统治疗进步的条件下成为一种临床较为常见的现象,其理论依据如下:
疾病的生物学惰性倾向:如广泛浸润、转移的慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性髓细胞白血病(CML)只要不急性变,处于稳定期就可以长期生存,正常生活,相当于实体瘤的良性肿瘤。老年斑从病理切片上看属于浸润、多发的黑色素瘤,但是没人认为它们是恶性肿瘤。有些瘤种如甲状腺癌、前列腺癌的某些类型成惰性表现,即使合并转移也并不显著影响生存和生活。
肿瘤干细胞驱动理论:肿瘤干细胞是癌症进化的驱动器,是耐药的主要原因,并且与放射治疗抵抗等密切相关,是治疗失败的主要原因。其转移潜能及治疗抵抗与上皮间质转化及刺猬(Hedgehog)、Wnt、白细胞介素-6/信号传导与转录激活因子3、转化生长因子-β等多种信号通路相关。只有杀死肿瘤干细胞或诱导其进入静止的状态才有可能消灭或控制癌症。
癌灶内的细胞亚克隆进化:生物学家狄奥多西.杜布赞斯基认为:“如果不从进化论的角度分析问题,生物学的一切都将变得无法理解。”。肿瘤病灶内的细胞群对不同的抗癌药物敏感,也可能存在内部的生存竞争,采用适宜适时的更换或轮换用药策略,有助于在长期控制瘤灶进展的同时防止耐药。
毒性和治疗获益的平衡:姑息性抗癌的毒性控制应该更为严格,在毒性和疗效间找到合适的、患者可接受的方案也是带瘤生存理念的依据之一。当然带瘤生存更为关键的是有一系列有效且毒性低的药物可以选择。
免疫原性细胞死亡:一些抗癌药物或放射治疗、消融治疗等治疗手段不仅杀死癌细胞,还会因癌细胞死亡发生的抗原暴露或释放引起患者机体的免疫应答。这一现象被称为免疫原性细胞死亡。抗原呈递细胞吞噬死亡癌细胞之后,可以激活免疫系统,引导免疫系统跟踪、识别和杀死其他癌细胞,发挥清除癌灶的效应。带瘤生存时选择有效的具有免疫原性细胞死亡效应的药物,有助于长期控制癌灶。
肿瘤微环境的免疫调节:除了免疫原性细胞死亡效应外,一些化疗药物可以杀灭免疫抑制细胞,如Treg细胞,达到调节或解除肿瘤微环境中的免疫抑制,重启或者重建免疫平衡的效果。
宿主体质状态管理:这包括综合健康管理、代谢和内分泌免疫状态的改变。已经有证据显示,一些并非直接针对癌细胞或癌灶的治疗模式通过调节身体机能改变了预后。
近年来,众多带瘤生存者都是已经有肿瘤细胞播散的晚期患者,在“与癌共舞”的治疗策略引导下长期生存。所以对于浸润、转移的肿瘤细胞应该进一步分为可控与不可控,并结合患者意愿给予现实且积极的抗癌策略,部分病例甚至可适时转化为可根治病例。