原发性血小板增多症需要与各种反应性血小板增多症以及其他的骨髓增殖性肿瘤疾病相区别。

(1) 反应性血小板增多症。多种内外科疾病都可造成反应性血小板增多症，包括急性出血、溶血性贫血、缺铁性贫血、转移癌、结缔组织病、炎症性肠病、外伤、术后（特别是脾切除术后）、慢性感染、过敏、肾功能衰竭、药物反应等。上述疾病都有相应的原发疾病表现，且多伴有急性期蛋白增高（如 C 反应蛋白、血沉）的表现，可与之区别。

(2) 慢性粒细胞白血病。部分慢性粒细胞白血病患者起病时以单纯血小板增高为主要表现，血常规检查类似原发性血小板增多症的表现，但骨髓检查均伴有 Ph 染色体或 BCR-ABL 融合基因的存在。

(3) 原发性骨髓纤维化。处在疾病早期（细胞增殖期）的原发性骨髓纤维化患者常以血小板增高为临床表现，但活检提示纤维组织增加可与原发性血小板增多症相鉴别。