与细胞遗传学异常相似，慢性淋巴细胞白血病患者的某些基因异常与发病机制、预后以及治疗选择相关。慢性淋巴细胞白血病预后相关的基因改变包括：

(1) p53 基因突变。出现 p53 基因突变患者多为进展型，具有白血病细胞增殖快，生存期短，对一线治疗药物抵抗的临床特点，见于半数 Richter 综合征和 B 幼淋细胞白血病。

(2) 免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变。突变大于 98％为预后良好的指征。

(3) NOTCH1 基因突变。发生于 5％～ 10％的慢性淋巴细胞白血病患者，NOTCH1 突变与生存期缩短相关。

(4) SF3B1 基因突变。发生于 5％～ 15％的慢性淋巴细胞白血病患者，氟达拉滨治疗失败患者发生率较高。

(5) BIRC3 基因突变。见于 5％的初诊患者，氟达拉滨治疗失败患者发生率高达 25％，考虑其与化疗耐药相关。

(6) BCL-2表达增加。这使慢性淋巴细胞白血病细胞抵抗凋亡。

(7) 多剂耐药基因 (MDR)。约 40％慢性淋巴细胞白血病患者 MDR-1 基因表达增高，MDR 基因异常表达更多是促进慢性淋巴细胞白血病患者病程进展原因，而不是慢性淋巴细胞白血病原发病因。