肝区疼痛是肝癌最常见和最主要的症状。疼痛多为持续性隐痛、胀痛或刺痛，尤其夜间或劳累后易加重。如果曾患乙肝的患者当肝区疼痛转变为持续性，且逐渐加重，经休息和治疗仍不能好转时，应警惕肝癌发生的可能。

疼痛发生主要是由于肿瘤生长迅速使肝脏的包膜紧张所致。肝区疼痛部位和肝癌所在部位有密切的关系，如病变位于右肝，可表现为右上腹或右季肋部终痛；位于左肝则常表现为上腹正中部疼痛；位于膈顶靠后的，疼痛可放射到肩或腰背部。如果突然发生剧烈腹痛并伴腹膜刺激症状，多见于肝癌破裂出血。

并非所有的肝癌患者都感到疼痛，约半数的患者没有明显的腹痛，这也是肝癌早期难以发现的原因。肝癌疼痛一开始并不是表现为剧烈的疼痛，最早往往是钝性的隐痛，随着病情的进一步发展，肝癌疼痛也逐渐加重。肿瘤位于肝实质深部者，一般很少感到疼痛。