EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者经过9～13个月治疗时间后，均会发生耐药，因此深入研究EGFR-TKI的耐药机制，对耐药后的治疗具有重要意义。EGFR-TKI耐药包括原发性耐药和继发性耐药。EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变是常见的敏感突变，而20外显子插入或重复突变则与EGFR-TKI耐药有关。KRAS基因是EGFR下游信号通路的关键环节，KRAS突变可能与EGFR-TKI的原发性耐药有关，并可作为EGFR-TKI疗效不良的预测分子。继发耐药中，EGFR T790M突变是EGFR-TKI获得性耐药最常见的机制，大概有49%患者会发生T790M突变。原癌基因Met扩増所致的旁路激活是EGFR-TKI获得性耐药的另一个常见形式，大约5%的患者会出现Met扩増。Her-2扩增也可能为EGFR-TKI的获得性耐药机制之一，有研究发现EGFR-TKI耐药患者中Her-2扩增发生率为12%。EGFR下游信号分子的异常活化如PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK等活化也与EGFR-TKI获得性耐药有关。仍然有部分EGFR-TKI耐药的机制还不清楚。