一线治疗反应不佳或复发的患者采用二线治疗方案。结合患者年龄、身体状况、细胞遗传学特点以及既往治疗方案和反应确定合理的二线治疗方案。一线治疗反应持久的患者，复发后可重复使用一线方案，避免使用近期曾经使用的方案。多数情况下采用联合免疫化疗而非单药治疗，依照患者个体状况调整剂量，主要药物依然为前述一线治疗药物，可考虑采用大剂量激素联合 CD20 单抗或提高 CD20 单抗的剂量。目前 BTK 抑制剂Ibrutinib、雷那度胺、奥沙利铂等用于慢性淋巴细胞白血病的二线治疗。对于伴有 11q- 的患者，由于对烷化剂敏感，推荐使用含有烷化剂的联合化疗或免疫化疗方案。