慢性淋巴细胞白血病患者易于反复罹患各种感染，感染成为最主要的死亡原因。慢性淋巴细胞白血病患者细胞免疫和体液免疫的缺陷导致机体容易受到外来细菌、真菌、病毒的攻击而感染致病。慢性淋巴细胞白血病患者的 T 细胞和 NK 细胞也发生了质量与数量的变化，从而影响患者的细胞免疫功能，成为易感染的危险因素。患者经常出现低免疫球蛋白血症并且伴发抗原−抗体反应减弱，这种体液免疫力功能低下会导致严重的细菌性感染。慢性淋巴细胞白血病的治疗药物如烷化剂、糖皮质激素、以氟达拉滨为代表的嘌呤类似物、单克隆抗体如利妥昔单抗等可通过骨髓抑制引起程度不等的中性粒细胞减少甚至达到“粒缺”状态、进一步抑制了患者的体液免疫和细胞免疫功能，加重感染。慢性淋巴细胞白血病患者合并的感染中以细菌性感染为主，自应用嘌呤类似物以来，病毒和霉菌等少见病原体的感染逐渐增加。

慢性淋巴细胞白血病患者的免疫功能异常包括免疫缺陷和自身免疫异常。慢性淋巴细胞白血病细胞具有自身反应的特点，靶细胞主要是成熟的血细胞。临床上导致自身免疫性溶血性贫血（AIHA），免疫性血小板减少症（ITP），少数为骨髓衰竭和纯红再障（PRCA）。慢性淋巴细胞白血病的治疗药物氟达拉滨可引起慢性淋巴细胞白血病患者自身免疫性血细胞减少。