慢性淋巴细胞白血病的病因尚不明确，可能与如放射线、化学物质、不良生活习惯（如吸烟）等有关，但目前均未得到证实。尽管慢性淋巴细胞白血病男性患者较女性多，但无证据表明性激素与慢性淋巴细胞白血病发病的相关性。

目前唯一明确的高危因素为遗传因素。慢性淋巴细胞白血病在西方国家发生率高，而我国及其他亚洲国家发生率低。与其他白血病相比，慢性淋巴细胞白血病更容易有家族倾向，具有慢性淋巴细胞白血病或其他淋巴瘤家族史者慢性淋巴细胞白血病发病率明显增加；这些均提示遗传因素是慢性淋巴细胞白血病的主要发病因素。但慢性淋巴细胞白血病不是传统意义的遗传病，患者子女发生慢性淋巴细胞白血病的概率虽然明显高于普通人，但实际发生率也极低（不到万分之一），不必过于焦虑。